HOHN-w-HydroxyarginineCOO-C(CH2)3NHH+H3N+NONOSCONH2
Citrulline
شکل ۲-۱۶٫ مراحل سنتز نیتریک اکسید
۲-۷-۲٫ عملکرد NOSNO توسط گروهی از آنزیم‌ها به نام نیتریک اکسید سنتاز ساخته می‌شود. این آنزیم‌ها آرژنین را به سیترولین تبدیل می‌کنند که در این فرایند NO هم سنتز می‌شود. اکسیژن و NADPHبعنوان کوفاکتور لازم هستند. سه شکل NOS وجود دارد که براساس فعالیت آنها یا نوع بافتی که اولین بار در آن کشف شده‌اند نامگذاری می‌شوند.ایزوفرم‌ها یا اشکال مشابه NOS عبارتند از:NOS ‌های عصبی (nNOS)NOS ‌های اندوتلیالی (eNOS)
NOS ‌های القایی(iNOS)
۲-۷-۳٫ نقش‌های فیزیولوژیکی NO
بعد از اینکه کشف شد نیتریک اکسید توانایی گشاد کردن رگها را دارد، تعداد زیادی از نقش‌های دیگر هم برای آن کشف شد. این مولکول برای نقش در سیستم ایمنی، سیستم عصبی، التهاب و مرگ تدریجی سلول مشهور است. NO همچنین در حالت استراحت ماهیچه صاف و زایمان مؤثر است.
(( اینجا فقط تکه ای از متن درج شده است. برای خرید متن کامل فایل پایان نامه با فرمت ورد می توانید به سایت nefo.ir مراجعه نمایید و کلمه کلیدی مورد نظرتان را جستجو نمایید. ))

۲-۷-۴٫ اثرNO بر رگ‌های خونیمکانیسم‌های موضعی کنترل جریان خون بافت تنها می‌توانند عروق بسیار ریز بافت را متسع کند زیرا مواد متسع کننده عروق یا کمبود اکسیژن تنها می‌تواند به این عروق برسد نه به شرایین متوسط و بزرگ که منشأ جریان خون هستند. اما هنگامی که جریان خون در عروق ریز گردش خون افزایش یابد مکانیسم ثانویه دیگری را هم به دنبال دارد که باعث اتساع شریان‌های بزرگتر نیز می‌شود. مکانیسم مزبور به قرار زیر است: سلول‌های اندوتلیال پوشاننده آرتریول‌ها و شریان‌های کوچک چند ماده می‌سازند که در صورت آزادشدن می‌توانند میزان انقباض جدار شریان را تغییر دهند. مهمترین آنها یک ماده وازودیلاتور به نام فاکتور شل کننده مشتق از اندوتلیوم(EDRF) است که تمام یا قسمت اصلی آن را اکسید نیتریک تشکیل می‌دهد که نیمه عمر آن در خون تنها ۶ ثانیه است.
جریان سریع خون در شریان‌ها موجب فشاری پاره کننده بر سلول های اندوتلیال می‌شود زیرا خون با چسبندگی خود جدار عروق را به دنبال خویش می‌کشاند. این فشار باعث می‌شود سلول‌های اندوتلیال همسو با جریان تغییر جهت یابند و اکسید نیتریک آزاد شده تا حدود زیادی افزایش یابد. آنگاه اکسید نیتریک با شل کردن جدار شریان، آن را متسع می‌سازد. این مکانیسم مفیدی است زیرا زمانی که جریان خون عروق ریز زیاد می‌شود، شرایین بزرگتر بالا دست را به طور ثانویه متسع می‌کند. کارایی کنترل جریان خون موضعی بدون این پاسخ به میزان قابل توجهی از دست خواهد رفت، زیرا قسمت زیادی از مقاومت در برابر جریان خون در شرایین کوچک بالا دست اتفاق می‌افتد.
۲-۷-۵٫ نقشNO در سیستم ایمنی
NOتوسط تعدادی از سلول‌های درگیر در پاسخ ایمنی ساخته می‌شود. مخصوصاً ماکروفاژهای فعال کننده سایتوکین که می‌توانند غلظت بالایی ازNO را برای کشتن سلول‌های هدف مثل باکتری‌ها و یا سلول‌های توموری تولید کنند. NO مرتبط با سم سلولی با تشکیل کمپلکس‌های نیتروزول– تیول در آنزیم‌های سلول هدف ارتباط دارد. NO همچنین در کشتن سلول‌ها به وسیله آنزیم‌های تجزیه کننده درگیر در چرخه کربس، سنتز DNA و عملکرد میتوکندریایی نشان داده شده است.
۲-۷-۶٫ نقشNO در التهاب
NOمی‌‌تواند به عنوان میانجی در فرایند‌های التهابی عمل کند و اثر اکسیژناز حلقوی را بهبود بخشد و محصول التهاب ایکونوزوئیدی(eiconosoid) را تشدید کند. علاوه بر این محصول NO توسط تعدادی از کوفاکتورهای دیگر در التهاب مثل اینترلوکین‌ها، گاما اینترفرن، TNF-α و LPS بوجود می‌آید (۵۹ و ۲۸).
۲-۷-۷٫ نقش NO در سیستم عصبیNO در سیستم عصبی مرکزی و محیطی بعنوان یک ناقل عصبی عمل می کند.
NO همچنین در تنظیم تدریجی مرگ سلول در سلول‌های عصبی درگیر است.
۲-۷-۸٫ NO و مرگ تدریجی سلول
NO مولکول نشانگر مهمی است که در اغلب بافت‌ها برای تنظیم فرایندهای فیزیولوژکی بسیاری از جمله گشادگی رگ‌ها، عملکرد عصبی، التهاب و عملکرد ایمنی فعالیت می‌کند. NO همچنین در تنظیم مرگ تدریجی سلول درگیر است. اثرات مرگ تدریجی سلول متنوع است و به مقدار NO و نوع سلول بستگی دارد و نشان داده شده کهNO از مرگ تدریجی سلول در انواع سلول‌ها مثل لوکوسیت‌ها، هپاتوسیت‌ها، تروفوبلاست‌ها و سلول‌های اندوتلیال جلوگیری می‌کند. عموماً اثرات ضد مرگ NO برای سلول در طی تعدادی از مکانیزم‌ها مثل نیتروزیلاسیون و فعال شدن بعضی از کاسپازها (caspase) از جمله کاسپازهای ۳،۱ و ۸ وجود دارد (۹۵ و ۱۹).
۲-۷-۹٫ نقش iNOS در القای COX-2NO تولید شده بوسیله iNOS باعث افزایش بیان ژن COX-2 می‌شود. تولید COX-2 نیز باعث تکثیر می‌شود.مراحل این فرایند عبارتند از:iNOS باعث تولید NO می‌شود.NO باعث فعال شدن مسیرهای p38MAPK و JNK1/2 می‌شود.این مسیرها باعث افزایش بیان ژن COX-2 می‌شوند.
COX-2 باعث تولید PGE2 می‌شود.
PGE2 باعث تکثیر سلولی^[۶۰] می‌شود (۵۶).
۲-۷-۱۰٫ نقش iNOS در تکثیر
مشاهده شده است که مقدار کم NO می‌تواند باعث فعال شدن مسیر cGMPو در نهایت تکثیر می‌شود. تولید نیتریک اکساید در مزانشیمال stem cell‌ها هنگامی ‌که به کندروسیت‌ها^[۶۱] متمایز می‌شوند مشاهده می‌شود. مزانشیمال stem cells سلول‌هایی هستند که توانایی متمایز شدن به سلول‌های مختلفی همچون استئوسیتها و کندروسیتها و آدیپوسیتها را دارند. این ترکیب همچنین در مهار stat5 phosphorylation و تکثیر سلول‌های T نقش دارد و به عنوان یک فاکتور برای جلوگیری از تکثیر سلول‌های T عمل می‌کند. بازدارنده اختصاصی نیتریک اکساید سنتتاز مهار stat5 phosphorylation و تکثیر سلول‌های T را بر می‌گرداند (۸۶).بیان iNOS آپوپتوز را افزایش می‌دهد و تکثیر سلول‌های کارسینومای سلول‌های فلسی زبان را کاهش می‌دهد. بیان iNOS در بسیاری از سلول‌های توموری که شامل سلول‌های کارسینومای سلول‌های فلسی زبان است افزایش می‌یابد (۱۷).
شکل ۲-۱۷٫ رابطه‌ی بین NO، COX-2 و ROS با LPS
۲-۸٫ پوست